Nouveau traitement contre l’Alzheimer: percée médicale ou mirage commercial?

Le 7 juin, la Food and Drug Administration (FDA) a approuvé aducanumab (sous le nom de marque Aduhelm), le premier traitement destiné à ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer. L’approbation de l’aducanumab, développé conjointement par les sociétés Biogen et Eisai, a provoqué des réactions mitigées de la part de la communauté scientifique. L’approbation de l’aducanumab, développé conjointement par les sociétés Biogen et Eisai, a provoqué des réactions mitigées de la part de la communauté scientifique. Je suis étudiant-chercheur au doctorat en psychologie à l’Université du Québec à Montréal (UQAM) dans le laboratoire de Marc-André Bédard, qui est professeur de pharmacologie cognitive à la même université. Je travaille sur les biomarqueurs de l’Alzheimer, soit les mesures biologiques utilisées pour identifier la maladie, quantifier sa progression et déterminer l’efficacité des traitements. Je m’intéresse donc de très près à la découverte des nouveaux traitements pour cette maladie. L’aducanumab est un anticorps monoclonal qui s’administre par injection. Le produit se fixe sur les agrégats cérébraux de la protéine amyloïde et permet à notre corps d’en disposer. Cela est basé sur l’idée que l’amyloïde, petite protéine qui s’accumule en abondance dans le cerveau des personnes atteintes d’Alzheimer, soit à l’origine d’une cascade d’événements qui mène à cette maladie. La maladie d’Alzheimer est caractérisée par des pertes progressives de la mémoire, une désorientation spatiale, et bien d’autres troubles cognitifs et comportementaux qui mèneront ultimement à un état grabataire et de dépendance totale. Des résultats discutables L’autorisation de la FDA est notamment fondée sur deux essais cliniques de 18 mois qui ont été menés avec aducanumab. L’un a montré un ralentissement de la progression des troubles cognitifs d’environ 22% chez les personnes ayant reçu le traitement à forte dose. L’autre n’a pas montré de différence entre l'aducanumab et le placebo. Habituellement, les instances réglementaires exigent deux essais de phase III avec des résultats positifs. Biogen et Eisai ont donc mis fin à ces deux essais cliniques, après qu’un comité d’experts indépendants ait conclu, à partir de résultats préliminaires, qu’il était peu probable que l’aducanumab soit efficace pour ralentir le déclin cognitif de la maladie, en dépit d’une certaine efficacité pour réduire les concentrations d’amyloïde cérébrale. Par ailleurs, l'aducanumab a été associé à un œdème cérébral chez 40% des personnes traitées. L’œdème est une masse liquide qui produit une pression dans la boîte crânienne et qui nécessite un suivi médical ou une intervention chirurgicale. Après un examen plus approfondi des résultats provenant des deux essais cliniques, Biogen et Eisai ont annoncé en octobre 2019 que l’aducanumab administré à forte dose montrait une efficacité sur les symptômes cognitifs spécifiquement chez les patients atteints d’Alzheimer précoce. Cette façon d’analyser les résultats a posteriori a été fortement critiquée par la communauté scientifique, y compris par certains des investigateurs qui avaient participé aux essais cliniques. L’amyloïde aurait peu d’influence La cascade amyloïde, théorie à la base du fonctionnement de l’aducanumab, fait l’objet d’une grande controverse dans la communauté scientifique. Dominante pendant près de 30 ans, cette théorie a orienté la recherche de traitements, tels que l’aducanumab, visant l’élimination de l’amyloïde cérébrale. Tous les essais cliniques utilisant cette approche ont échoué, ce qui représente des dizaines de produits et des centaines de milliards en investissement. De plus en plus, nous réalisons que les problèmes avec l’Alzheimer pourraient ne pas impliquer directement ou uniquement l’amyloïde. Par exemple, une personne génétiquement prédisposée à accumuler l’amyloïde pourra développer l’Alzheimer plus précocement, mais ne progressera pas forcément plus rapidement qu’une personne non prédisposée. Cela signifie que l’amyloïde aurait peu d’influence sur la progression de la maladie elle-même. Même les partisans de la cascade amyloïde sont aujourd’hui plus nuancés sur son influence possible, proposant qu’elle ait seulement un impact indirect sur le dysfonctionnement cérébral de l’Alzheimer. Cela se produirait par le biais d’un processus d’inflammation cérébrale, lequel constitue l'une des causes possibles de la mort neuronale propre à cette maladie. Ainsi, la théorie de l’amyloïde bat de l’aile, mais l’approbation de l’aducanumab, qui se base principalement sur celle-ci, représente un risque qu’elle reprenne toute la place et que cela affaiblisse la recherche de traitements plus prometteurs. Par exemple, la protéine tau, qui s’accumule aussi dans le cerveau des personnes souffrant d’Alzheimer, et ce, bien avant la protéine amyloïde, s’avère très étroitement associée aux troubles cognitifs de la maladie. Un précédent risqué Mais comment expliquer que la décision de la FDA soit contraire à la recommandation de son panel d’expert et aux évidences cumulées d’une faible contribution de l’amyloïde? L’aducanumab a réduit la quantité d’amyloïde accumulée dans le cerveau de près des deux tiers chez les personnes traitées. Même si cela représente un résultat spectaculaire, il n’est demeure pas moins que les symptômes persistent chez ces patients. L’amyloïde n’est donc pas un bon biomarqueur de la maladie. La découverte et l’approbation d’un biomarqueur fiable pour détecter la maladie et évaluer l’efficacité des traitements découlent d’un processus long et rigoureux que l’utilisation de l’amyloïde n’a jamais vraiment traversé. Malgré tout, la FDA s’est basée sur cela pour approuver le traitement. Le contournement de ce processus représente donc un précédent risqué. Depuis la mise en marché des premiers traitements ciblant les symptômes de l’Alzheimer en 1997, aucun traitement curatif n’a vu le jour. Aduhelm est le premier traitement approuvé ayant pour but de ralentir la progression de la maladie. La première réussite d’un parcours parsemé de centaines d’essais cliniques qui ont échoué représente donc à la fois une surprise et une excitation pouvant expliquer l’approbation sous condition par la FDA. De plus, cette approbation satisfait les intérêts financiers de Biogen, d’Eisai et de ses investisseurs. Les estimations les plus modestes chiffrent les revenus annuels de la vente de l’aducanumab à plus de 50 milliards de dollars américains. Cet espoir de nouveaux revenus pour Eisai et Biogen a provoqué la croissance respective de la valeur des actions de ces entreprises de 75% et 40% le jour de l’annonce sur les marchés financiers. Les observations qui s’accumuleront à la suite de la mise en marché de l’aducanumab seront déterminantes pour l’avenir de la théorie de l’amyloïde et notre compréhension de la maladie d’Alzheimer. Face à une maladie aussi complexe, il est probable que nous ayons besoin de plusieurs approches pour stopper son évolution, un peu comme la trithérapie pour le VIH/sida. Il ne faut donc pas interrompre la recherche sur les biomarqueurs et les nouvelles pistes thérapeutiques. La version originale de cet article a été publiée sur La Conversation.

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