MedActuel DPC - Le traitement optimal de l'hypertension artérielle chez le patient obèse - Une revue de quelques données probantes

Cas cliniqueVous suivez Lucie, 50 ans, depuis environ 5 ans pour un problème d’hypertension et d’obésité. Tout en la motivant à marcher plus régulièrement et avec un suivi en nutrition, vous avez dû introduire dans la dernière année une médication pour obtenir une meilleure maîtrise de sa tension artérielle. Mais malgré votre traitement par l’hydrochlorothiazide (HCT) 25 mg bid et par le losartan potassique (Cozaar) 100 mg id, la mesure de sa tension artérielle aujourd’hui est de 145/90, à deux reprises.Qu’envisagez-vous pour améliorer la tension artérielle de cette patiente ?Y a-t-il une classe de médicaments à privilégier chez cette patiente ?L’obésité et l’hypertension artérielle (HTA) sont considérées comme des facteurs de risque indépendants associés à une augmentation du risque d’événements cardiovasculaires. La pierre angulaire du traitement antihypertenseur chez le patient obèse est une perte de poids à l’aide de modifications des habitudes alimentaires ainsi que l’augmentation de l’activité physique. Perdre du poids et le maintenir n’est pas toujours facile. Un traitement antihypertenseur peut donc s’avérer nécessaire et, souvent, une association de plusieurs médicaments est obligatoire afin d’atteindre les cibles thérapeutiques de tension artérielle. La rétention sodique semble jouer un rôle central dans le développement de l’HTA liée à l’obésité. De plus, l’hypertension chez les patients obèses semble liée à une augmentation de l’activité de deux systèmes, soit le système nerveux sympathique et le système rénine-angiotensine. En conséquence, le patient obèse-hypertendu n’aura pas nécessairement la même réponse thérapeutique que le patient non obèse.Dans ce texte, nous verrons brièvement les mécanismes d’action ainsi que certaines données actuelles concernant sept classes de médicaments antihypertenseurs incluses dans l’arsenal thérapeutique. Nous discuterons certains avantages et inconvénients de ces choix thérapeutiques et mettrons en évidence le manque de données scientifiques spécifiques pour la catégorie des patients obèses. La quasi-absence de recommandations des lignes directrices de l’HTA chez cette population à haut risque d’événements cardiovasculaires et de diabète de type 2 n’est pas sans nous laisser avec un sentiment d’extrême urgence de passer à l’action. Des études spécifiques avec des patients obèses sont nécessaires afin de personnaliser le traitement antihypertenseur qui leur est indispensable. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine II et les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine semblent avoir des avantages chez cette clientèle.L’état de la situationLa prévalence de l’obésité grimpe à une vitesse fulgurante et ses conséquences pour la santé sont dévastatrices. Le tableau I présente les critères qui nous permettent de mieux définir le surpoids et l’obésité, en fonction de l’indice de masse corporelle (IMC – kg/m2) et du tour de taille en centimètre. L’obésité est associée à des comorbidités telles que les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2, l’apnée du sommeil, certains cancers et enfin l’hypertension artérielle (HTA) [1]. Plusieurs données probantes suggèrent que l’obésité serait en soi un facteur de risque de voir apparaître l’HTA[1], six fois plus fréquente chez les obèses que chez les patients minces [1]. En fait, 30 % des cas d’HTA sont attribuables à l’obésité et plusieurs études ont montré une chute spectaculaire de la tension artérielle (TA) à la suite d’une perte de poids [2]. Le rein serait impliqué et bien que les mécanismes par lesquels l’obésité altère la fonction rénale ne soient pas entièrement élucidés, des résultats chez le modèle animal et chez l’humain suggèrent l’implication de trois facteurs importants, soit 1) l’augmentation de l’activité sympathique au niveau rénal, 2) l’activation du système rénine-angiotensine et, 3) les changements dans la structure du rein proprement dite3. Une rétention sodique, une augmentation du volume hydrique extracellulaire ainsi que du volume cardiopulmonaire et une élévation du débit cardiaque sont communes chez les individus obèses [2]. De plus, l’HTA chez la personne obèse est souvent associée à une augmentation du risque d’hypertrophie ventriculaire gauche, de dysfonction endothéliale, d’hyperfiltration rénale, de microalbuminurie ainsi que d’une élévation des marqueurs inflammatoires sériques [3], d’où l’importance et l’urgence de ne pas négliger la prise en charge de l’HTA chez cette clientèle particulière.Ci-après, nous verrons quelques données concernant les options thérapeutiques pour le traitement de l’hypertension artérielle chez la personne obèse. Nous examinerons sept classes de médicaments : les diurétiques, les alphabloquants, les bêtabloquants, les médicaments à action centrale du système nerveux sympathique, les bloqueurs des canaux calciques (BCC) et, plus particulièrement, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) et les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine (BRA). Nous discuterons, en terminant, de la pertinence d’un traitement antihypertenseur personnalisé à l’individu avec un surpoids ou obèse (tableau III pour les noms commerciaux et génériques).Les classes des médicaments antihypertenseurs et l’obésitéLes diurétiquesLes diurétiques permettent une diminution de la pression artérielle principalement en réduisant le volume intravasculaire et le débit cardiaque4 et devraient donc avoir des effets bénéfiques chez les patients hypertendus obèses. Cependant, cette classe stimule l’activité du système nerveux sympathique ainsi que le système rénine-angiotensine. Utilisés à long terme, les diurétiques thiazidiques ont été associés à une augmentation de la résistance à l’insuline et à des dyslipidémies [5]. Néanmoins, dans l’étude prospective Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) [6], l’utilisation des diurétiques thiazidiques n’était pas associée à une augmentation du risque de diabète comparativement aux patients qui n’avaient pas de traitement antihypertenseur. De manière intéressante, l’étude Trial of Antihypertensive Intervention and Management [7] a montré chez les patients hypertendus et obèses une plus grande perte de poids chez les sujets recevant la chlortalidone par rapport à ceux des groupes placebo ou recevant l’aténolol. Les auteurs ont spéculé que cette différence entre les médicaments pourrait être attribuable aux effets intrinsèques sur le système nerveux sympathique ainsi qu’aux effets liés aux changements métaboliques [7].Les alphabloquantsLes alphabloquants, quant à eux, ont été considérés en général utiles pour le traitement des patients hypertendus et diabétiques, étant donné qu’ils n’ont pas d’effets défavorables au niveau métabolique [8]. Deux alphabloquants, la prazosine et la doxazosine, ont été associés à une réduction de l’insulinémie et à une amélioration de la sensibilité à l’insuline [8]. Malgré les informations limitées sur l’utilisation des alphabloquants chez les personnes obèses, une petite étude avec 24 patients a rapporté des effets bénéfiques sur la résistance à l’insuline [9]. Il serait donc souhaitable d’avoir plus d’études avec cette classe de médicaments chez les personnes obèses.Les bêtabloquantsLes bêtabloquants agissent pour leur part sur la réduction du débit cardiaque ainsi que sur l’activité de la rénine, en plus de preuves scientifiques démontrant la réduction de morbidité et de mortalité cardiovasculaire chez les patients avec une hypertension artérielle essentielle10, incluant les patients diabétiques [11]. De façon non négligeable, les bêtabloquants peuvent entraîner un gain pondéral [12], un fait aussi confirmé chez les patients diabétiques de l’étude United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) [11]. Les bêtabloquants pourraient interférer avec le métabolisme des hydrates de carbone et des lipides conduisant à une intolérance au glucose [13], à une augmentation des triglycérides ainsi qu’à une diminution des taux de HDL [14]. Sachant que les patients obèses ont souvent des perturbations métaboliques, d’autres classes thérapeutiques seraient à privilégier.Les médicaments modulant le système nerveux centralÉtant donné que le système nerveux sympathique est impliqué dans l’hypertension artérielle liée à l’obésité, les agents avec une action sur le système nerveux central, tels la clonidine, la moxonidine ou le méthyldopa par exemple, pourraient être potentiellement utiles. Cependant, des études chez des hommes en santé traités par la clonidine ont montré une réduction marquée du métabolisme basal au repos [15] ainsi qu’une diminution de la réponse thermique aux aliments [16], effets qui pourraient contribuer à une balance énergétique positive et, en conséquence, à une prise de poids chez les patients obèses. Des études spécifiques et plus approfondies sur les effets métaboliques de ces médicaments chez les patients hypertendus obèses seraient nécessaires.Les bloqueurs calciquesLes bloqueurs des canaux calciques (BCC) (amlodipine, diltiazem, vérapamil, félodipine) agissent en inhibant la migration des ions calciques à l’intérieur des cellules musculaires lisses et des cellules myocardiques, entraînant une réduction de la pression artérielle en diminuant la résistance vasculaire périphérique [17]. Ainsi, les BCC de type dihydropyridine (amlodipine, nifédipine) promeuvent la natriurèse [18] et pourraient en conséquence bien fonctionner chez les patients obèses qui ont un volume intravasculaire augmenté. Cependant, la résistance vasculaire périphérique est souvent plus faible chez les patients obèses par rapport aux non obèses, ce qui pourrait atténuer l’effet thérapeutique du BCC chez les patients obèses [8]. De plus, la réponse de la pression artérielle à la nifédipine avait une corrélation négative avec le niveau des graisses corporelles [19]. Les BCC sont reconnus pour ne pas avoir d’impacts métaboliques [20]. Par contre, dans l’étude prospective ARIC [6], l’utilisation d’un BCC était associée à un excès de risque de diabète. Un cas spécial pourrait possiblement être en faveur de l’utilisation de BCC non dihydropyridine, le vérapamil, chez les patients obèses. Ce médicament a montré une diminution de la fréquence cardiaque, un effet bénéfique potentiel chez les individus obèses, lorsqu’on désire éviter l’utilisation d’un bêtabloquant [21].Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensineLes inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) (périndopril, énalapril, captopril, ramipril, lisinopril, fosinopril, trandolapril, quinapril) sont des agents efficaces pour diminuer la pression artérielle en plus de la résistance périphérique en bloquant le système rénine-angiotensine et en inhibant le système nerveux sympathique. Le mécanisme d’action, plus précisément, vise à inhiber l’enzyme responsable de la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II, ce dernier étant un puissant vasoconstricteur qui régit la libération de l’aldostérone.De manière très intéressante, l’adipocyte présenterait des fonctions endocrines [1]. Entre autres, le tissu adipeux exprimerait plusieurs composantes du système rénine-angiotensine pouvant contribuer à l’apparition de l’HTA liée à l’obésité [ 22]. Le blocage du système rénine-angiotensine pourrait être souhaitable en particulier dans la prise en charge et le traitement de l’HTA associée à l’obésité. Des études chez le chien ont montré une activation du système nerveux sympathique qui semble précéder la sécrétion de rénine et pourrait possiblement conduire à des changements du système rénine-angiotensine associés à l’HTA liée à l’obésité [3].Chez l’humain, la concentration de leptine augmente de manière proportionnelle au degré d’adiposité [3]. Un certain nombre d’études rapportent que les taux de leptine plasmatique sont augmentés chez les patients hypertendus et sont aussi associés à une augmentation de la fréquence cardiaque, à l’hyperinsulinémie, à une élévation de l’activité de la rénine plasmatique et des taux d’aldostérone ainsi qu’à des taux circulants d’angiotensinogène, précurseur de l’angiotensine I [I3]. La leptine aurait possiblement une action stimulante sur le système nerveux sympathique au niveau du rein qui pourrait mener à une rétention sodique, à une vasoconstriction systémique et à une élévation de la tension artérielle [3].Au niveau du rein, le tissu adipeux est pratiquement tout encapsulé [3]. Chez les personnes obèses, un excès de tissu adipeux pénètre dans les sinus médullaires des reins, causant ainsi une compression et une augmentation de la pression intrarénale. Cette augmentation de pression intrarénale pourrait affecter la natri-urèse et contribuer à l’hypertension liée à l’obésité [3].L’une des rares études effectuées chez des sujets obèses, l’étude TReatment in Obese Patients with HYpertension (TROPHY) [2], a comparé l’efficacité et la tolérance pendant 12 semaines d’un IECA, le lisinopril, à celles d’un diurétique, l’hydrochlorothiazide, chez 232 hommes et femmes hypertendus et ayant un IMC de 27 à 40. La réponse au traitement par l’IECA s’est avérée meilleure que celle au traitement par le diurétique [2]. On a remarqué avec ce dernier médicament une augmentation de la glycémie et une diminution des concentrations sériques du potassium [2].Par ailleurs, l’amélioration de 15 % de la sensibilité à l’insuline a été remarquée dans une étude avec l’énalapril contre une détérioration de 17 % observée dans le groupe de patients obèses traités par l’aténolol [13].L’action de l’IECA se produirait tant au niveau systémique qu’au niveau tissulaire, dont au niveau autocrine-paracrine. Ce dernier niveau pourrait, par une dilatation des artérioles glomérulaires efférentes, restaurer l’habileté du rein à excréter le sel et l’eau en excès et, par conséquence, contrôler l’hyperfiltration glomérulaire du patient hypertendu-obèse [2]. La réponse au traitement pouvait être influencée par le sexe ou l’âge du patient en plus du poids. En effet, la réponse au traitement par le lisinopril était meilleure chez les jeunes patients (20 à 39 ans), autant chez les personnes blanches que chez les personnes noires, lorsque comparé à la réponse à l’hydrochlorothiazide.Les patients de 40 ans et plus répondaient de façon similaire aux deux traitements antihypertenseurs [2]. Étant donné que la présence de diabète et/ou de complications rénales est exacerbée par l’HTA liée à l’obésité, l’étude Heart Outcomes and Prevention Evaluation (HOPE) a évalué si on pouvait prévenir l’apparition de diabète chez des patients à haut risque d’événements cardiovasculaires [3]. L’IECA a diminué le taux de nouveaux diagnostics de diabète de type 2 [3]. Les IECA sont sécuritaires et efficaces pour diminuer la pression artérielle, et des preuves montrent une réduction de la morbidité et de la mortalité chez les patients avec une insuffisance cardiaque [8]. Ils sont probablement les agents antihypertenseurs les plus appropriés pour traiter l’HTA chez les obèses, étant donné qu’ils exercent une panoplie d’effets antihypertenseurs [5]. Ils sont ainsi à considérer, entre autres, chez des patients avec une obésité viscérale et à plus haut risque de voir apparaître le diabète de type 2 [1].Les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensineLes bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine (BRA) (losartan, valsartan, telmisartan, candésartan, éprosartan) ont les mêmes caractéristiques que les IECA, avec un effet direct et plus complet en bloquant le récepteur de type I de l’angiotensine II [3]. Leur effet est plus complet, car on bloque aussi l’action de l’angiotensine II produite par d’autres voies que celle impliquant l’enzyme de conversion de l’angiotensine [3]. Ils sont reconnus comme étant des agents antihypertenseurs efficaces et bien tolérés. L’incidence de toux que présentent les BRA est comparable au placebo [3]. Conséquemment, les BRA représentent clairement une solution de rechange intéressante à l’utilisation des IECA chez les patients avec une HTA liée à l’obésité [3].Une des rares études, faite chez 172 patients hypertendus-obèses, Candesartan Role on Obesity and on Sympathic System (CROSS), a évalué les effets antihypertenseurs, neuro-adrénergiques et métaboliques avec l’utilisation d’un BRA, le candésartan, comparativement à un diurétique, l’hydrochlorothiazide [3]. L’utilisation du BRA a amélioré significativement la sensibilité à l’insuline ainsi que l’activité du système nerveux sympathique comparativement au diurétique, malgré une diminution similaire de la TA pour les deux traitements [3]. En plus de diminuer la TA, les BRA auraient des effets bénéfiques additionnels pouvant expliquer partiellement la rénoprotection remarquée. Par exemple, ils auraient des effets hémodynamiques spécifiques au niveau du rein, des effets en bloquant l’action de l’angiotensine II à promouvoir les facteurs de croissance et profibrotiques [3]. De son côté, le losartan aurait des effets uricosuriques intéressants, diminuerait la masse du ventricule gauche et l’hyperactivité sympathique chez des patients obèses [23] pendant que le telmisartan pourrait avoir une fonction d’agoniste partiel des récepteurs PPAR-gamma [24]. Dans une autre étude, l’irbesartan a entraîné une diminution de fibrinogène et de l’activateur du facteur inhibiteur 1 du plasminogène (PAI-1) [25], lesquels facteurs thrombogéniques sont reconnus pour être augmentés chez les individus obèses [26].Une récente étude et très innovatrice s’est penchée sur le traitement optimal chez l’hypertendu-obèse : un traitement pour perdre du poids associé à un traitement antihypertenseur. Quelles classes de médicaments antihypertenseurs seraient préférables pour cette association ? L’étude prospective Hypertension-Obesity-Sibutramine (HOS) [27] a évalué l’inter-action entre un médicament pour perdre du poids, la sibutramine (un inhibiteur du recaptage des mono-amines), ou un placebo, associé de manière randomisée à un des trois groupes de traitement antihypertenseur suivants : félodipine-ramipril, vérapamil-trandolapril ou métoprolol-hydrochlorothiazide. Il est à noter qu’une surveillance est suggérée afin de vérifier s’il y a augmentation de la TA avec la sibutramine chez certains patients, mais de plus amples études seront nécessaires pour vérifier cette crainte. L’étude HOS n’a cependant pas rapporté d’augmentation de la TA liée au traitement par la sibutramine [27]. Cette étude montre pour la première fois que l’association IECA-BCC est plus avantageuse que l’association bêtabloquant-diurétique thiazidique, car la perte de poids et la réduction de la masse adipeuse viscérale ainsi que l’amélioration de la tolérance au glucose et de l’hypertriglycéridémie observées avec la sibutramine étaient atténuées par l’association bêtabloquant-diurétique [27]. Cela confirme encore une fois que la personne obèse ayant un profil métabolique détérioré et différent de la personne non obèse ne doit pas voir son état détérioré par un traitement par un bêtabloquant-diurétique [27].ConclusionL’hypertension artérielle est une comorbidité des plus fréquente et elle contribue de façon significative à la morbidité et à la mortalité cardiovasculaires. La prise en charge du poids par des modifications des habitudes alimentaires et de l’activité physique demeure la pierre angulaire du traitement de l’hypertension artérielle chez les patients en surpoids ou obèses [27]. Cependant, des problèmes de santé limitants, l’accessibilité facile aux aliments à densité énergétique élevée et de qualité nutritionnelle douteuse dans un environnement qui prône la sédentarité, rendent la perte et le maintien du poids santé bien ardus. Malheureusement, une maîtrise à long terme de la tension artérielle à l’aide de la perte de poids est limitée en raison d’un manque d’adhésion au programme de perte de poids et de maintien avec un taux d’abandon qui varie entre 50 % et 70 % après un à deux ans [2].Le traitement pharmacologique de l’HTA peut donc s’avérer nécessaire et se doit d’être personnalisé au patient obèse ayant un profil cardiométabolique et hémodynamique différent de la personne non obèse (tableau II). Gardant à l’esprit le lien entre l’accumulation des graisses viscérales observée dans l’obésité et l’HTA, l’utilisation des bêtabloquants serait déconseillée étant donné leur effet potentiel sur le gain pondéral et les possibles perturbations métaboliques [12, 28]. Sur une base théorique, concernant les effets métaboliques favorables, les IECA, les BRA, les BCC et les alphabloquants pourraient diminuer la tension artérielle sans détériorer le profil métabolique qui accompagne souvent l’hypertension artérielle chez la personne obèse.La maîtrise de l’hypertension exige souvent une association d’agents et le choix des classes de médicaments utilisés serait certainement discutable, mais l’étude HOS [27] semble favoriser les IECA et les BRA. De manière générale, les diurétiques et les bêtabloquants diminueraient la sensibilité à l’insuline et détérioreraient le profil lipidique, les BCC seraient métaboliquement neutres et les IECA ainsi que les BRA amélioreraient la sensibilité à l’insuline. Il ne faut pas oublier cependant le manque d’études prospectives chez des patients obèses évaluant les agents antihypertenseurs et les événements cardiovasculaires afin de déterminer le traitement optimal chez cette population. Il faut aussi mieux cerner les mécanismes pathophysiologiques concernant l’obésité et l’hypertension artérielle. Le sexe et l’âge en plus de la distribution des graisses peuvent influencer la réponse au traitement antihypertenseur et ses facteurs sont donc à considérer. Les personnes obèses sont des patients uniques et c’est à nous, scientifiques et cliniciens, de les considérer comme tels.LE PLAN D’AUTOGESTION DE DÉVELOPPEMENT PROFESSIONNEL CONTINU (DPC) MEDACTUEL-DPC vous facilite la tâche en vous livrant clé en main des Projets d’auto-apprentissage. Nous les avons structurés selon le modèle proposé par le Collège des médecins du Québec dans son plan d'autogestion de DPC. Vous suivez les cinq étapes suggérées, puis vous détachez le document et le conservez dans votre portfolio.Le Collège royal des médecins et chirurgiens du Canada ainsi que le Collège des médecins de famille du Canada privilégient aussi ce genre d’approche réflexive sur votre pratique dans leurs processus de revalidation.Chaque fois qu’un Projet d’auto-apprentissage répond à un de vos besoins, remplissez-le pour le porter à votre port-folio de DPCRéférencesPoirier P, Giles TD, Bray GA et coll. 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